画 /《巴伦》Merijn Hos

文| 安德鲁·巴里（ Andrew Bary）

大型制药公司多年来一直在努力生产可以在医学上取得重大突破的药物。对于这些公司来说，基因疗法可能是应许之地。

基因治疗——即是用健康基因替换缺陷基因的疗法，它为血友病和肌肉萎缩症等数百种遗传疾病提供了潜在的治疗方案。

基因治疗因其光明前景和巨大商业潜力，成为了各大药业巨头寸土必争之地。最近的例子是瑞士生物制药公司罗氏（Roche Holding，RHHBY），该公司2月25日同意以48亿美元收购基因疗法公司Spark Therapeutics（ONCE），后者是一家为罕见眼疾和血友病提供基因治疗方案的生物科技公司。罗氏以每股114.5美元的价格收购Spark公司，与后者交易前股价相比溢价超100%。

2018年，罗氏在瑞士的竞争对手诺华集团（Novartis，NVS）斥资87亿美元收购了AveXis（AVXS）公司。AveXis公司是一家为脊髓性肌肉萎缩症（简称SMA）提供基因治疗方案的生物科技公司。SMA是一种致命的使人逐渐丧失肌肉运动能力的遗传病。诺华开出的收购价几乎比AveXis成交前股价高出近100%。

位于纽约的股权管理机构凯利投资（ClearBridge Investments）的高级研究分析师马歇尔·戈登（Marshall Gordon）表示：“大型制药公司正在觉醒，并认为基因疗法是一项真正的技术，它们需要参与其中。”

基因治疗正在逐渐商业化，这门科学已经有几十年的历史。截至目前，Spark公司为一种可能致盲的视网膜疾病推出的治疗方案，是唯一一项被美国食品和药物监督管理局（简称FDA）批准的替代基因疗法。

未来几年，更多的治疗方案可能获批。许多基因疗法在临床试验中已经显现出了非常显著的效果，包括诺华为脊髓性肌肉萎缩症提供的疗法，以及萨雷普塔治疗公司（Sarepta Therapeutics，SRPT）为杜氏肌营养不良症（简称DMD，一种致命的遗传性肌肉萎缩性疾病）提供的疗法。

诺华的治疗方案很可能在未来几个月获得FDA的批准，这将是一个重要的里程碑。在局长斯科特·戈特利布（Scott Gottlieb）的领导下，FDA一直愿意考虑批准基因疗法，即便尚未得到药品审批所必需的三期临床试验结果。这反映出了FDA希望尽快为患者或垂死的病人提供突破性的治疗方法。

一个障碍是这些治疗方法的高昂价格。Spark公司的治疗方案定价85万美元。诺华表示，其脊髓性肌肉萎缩症的治疗可能需要400万美元。以这样的价格，不需要太多病人，公司就能够获得一种有利可图的药物，以及可能治愈严重或致命疾病的声望。然而，这些价格标签也可能引起一些私营保险公司和政府医保（如Medicare）等项目的抵制。

如果大型制药公司蜂拥进入基因治疗领域，投资者们是否应该跟随它们的脚步？

可以确定的是，存在大量风险。除了价格压力，疗效和持久性以及潜在的副作用都仍然不确定。

但基因治疗的商业潜力是巨大的。据统计，约有5000种罕见疾病是由单个基因突变引起的，使它们可以获得靶向治疗。即使个别疾病的患者数量有限，但考虑到高昂的预期价格，治疗每年可能带来10亿美元甚至更多的收入。

专注此领域的竞争者数量极少，稀缺价值得以显现。其中一个比较有前途的是荷兰生物制药公司uniQure（QURE），它针对更为罕见的遗传性血液病“B型血友病”推出了基因治疗方案（A型血友病患病人数是B型的四倍）。

同样引人瞩目的公司是Regenxbio（RGNX），它是病毒载体（基因疗法传递机制）的主要开发商。有超过20家合作伙伴使用它的载体，包括诺华及其脊髓性肌肉萎缩症治疗。Regenxbio也有一些自己正在开发的治疗方案，包括一种针对湿性老年性黄斑变性（简称AMD）的治疗方案。

其他公司还包括Audentes Therapeutics(BOLD)，Solid Bioscience(SLDB)，MeiraGTx Holdings(MGTX)和Voyager Therapeutics（VYGR)。这些公司都不算大，最大的uniQure估值20亿美元。

查丹资本（Chardan Capital Markets）的分析师戈博拉·阿姆撒（Gbola Amusa）认为该行业的收购还在继续，并将uniQure视为领先的候选者。他的另外两个首选是Regenxbio和MeiraGTx。

“随着大型药企公司开始收购，这个行业正在走向成熟。”阿姆撒说。“很多公司正在研究基因疗法，希望现在就开展基因治疗。”

拜玛林制药（BioMarin Pharmaceutical，BMRN）和萨雷普塔治疗公司在基因治疗领域扮演着更加多样化的角色。在过去一年里，萨雷普塔治疗公司令人兴奋的地方在于它对杜氏肌营养不良症的基因疗法，以及对肢带型肌营养不良症的基因疗法。拜玛林公司在市场上也有多种药物，该公司在A型血友病的基因治疗中处于领先地位。

从传统的财务分析角度看，这些公司的股票并不便宜。专注基因治疗的纯业务公司只有很少或根本没有收入，而且通常亏损严重。华尔街对它们的价值评估主要基于其治疗方案的销售潜力以及特许经营权价值，包括其生产能力，这在基因治疗领域是极其重要的，因为基因疗法是该行业内生产难度最大、成本最高的治疗方案。

一些分析师对罗氏收购Spark公司的价格感到惊讶，因为Spark公司获批的针对罕见眼疾的基因疗法似乎商业潜力有限。2018年是该基因疗法（编者注：药品名Luxturna）进入美国市场的一年，它的收入仅为2700万美元。而且Spark公司治疗A型血友病的基因疗法被普遍认为不如拜玛林公司。当罗氏决定收购时，Spark公司的股价几乎是2018年峰值的一半。

投资银行Evercore ISI的分析师乔西·斯基莫（Josh Schimmer）写到：“花50亿美元收购Spark公司，这让业内其他的所有标的都显得格外便宜。”Spark公司的股东凯利投资的分析师戈登则认为，Spark公司之所以具有吸引力是因为该公司拥有强大的科研和生产能力，以及“基因治疗领域的一些领军人物”，包括其研发主管凯瑟琳·海伊（Katherine High）。

在2017年9月的一篇封面文章（《基因治疗几近取得重大突破》）中，《巴伦》曾经强调过基因治疗领域的创新和机遇。当时三大首选是：AveXis，Spark和Regenxbio，其中两家已经被收购。自那以后，Regenxbio的估值几乎翻了一番。

替代基因疗法通常针对所谓的单基因疾病，例如杜氏肌营养不良症和血友病，这些疾病都是由于缺乏或严重缺乏某种关键的蛋白质引起的——有缺陷的基因不能编码并合成这种蛋白质。其中一些疾病完全无药可医，或者疗效有限。

治疗过程包括将健康基因包装成中性病毒，通常是无害的腺相关病毒（简称AAV）。它们通过一次性大剂量给药进入血液或疾病所在的身体部位。这些病毒，或者说载体，附着在目标细胞上，传递新的基因，再加上所谓的启动子（Promoter）指导细胞合成缺失的蛋白质，从而有望缓解或治愈疾病。

利用病毒载体进行替代基因治疗，是基因治疗领域的几种治疗方案之一。所谓的CAR-T细胞癌症疗法，包括诺华在2017年获得FDA审批的一种疗法，都使用了来自免疫系统的基因重组细胞。更为人所熟知的CRISPR技术旨在剔除致病的基因突变。这个领域内的领头羊包括美国基因编辑公司Crispr Therapeutics（CRSP）和埃迪塔斯医药（Editas Medicine，EDIT）。CRISPR疗法不如替代基因疗法先进，而且可能涉及更多风险，因为基因编辑错位可能导致癌症等疾病。

1999年，一名18岁的患者在接受实验性基因治疗后，死于严重的免疫反应。自那以后，研究人员在替代基因治疗方面已经取得了重大进展。一个关键是开发更好的病毒载体，使基因在不引发严重免疫反应的情况下，以足够的数量达到人体内的准确位置。

因为人体会对携带健康基因的病毒载体产生免疫反应，所以这种疗法被设计为一次性操作。因此，治疗通常涉及数以万亿的中性病毒剂量，这些病毒不仅给生产带来了挑战，还给患者带来了中毒的风险。这在很大程度上解释了为什么这些疗法的价格如此之高。该行业认为，对于血友病、SMA和DMD等疾病现有的疗法方法，每位患者一生每年的治疗费用可能超过50万美元，而现在有可能花费几百万美元一次性将其治愈，两相比较后者并不贵得离谱。

uniQure公司有针对B型血友病的基因治疗方案。在美国，有约2万人深受血友病折磨，而且治疗血友病的价格高昂。这也让uniQure得以发展成熟。每位患者每年在凝血因子这一项上需要花费超过50万美元，这并不理想，因为患者往往每周都需要输液，并且仍会出血。

对于基因治疗的开发者来讲，血友病和其他许多蛋白质缺乏引起的疾病是很好的研究目标，因为仅仅需要正常蛋白质水平的很少一部分就可以完成治疗。对于血友病来说，只要有正常因子水平的10%就可以发生凝血。一种成功的基因疗法可以消除对替代性凝血因子的需求，改变血友病患者的生活。

uniQure的早期试验使三位患者的凝血因子平均达到了正常凝血因子水平的31%。该公司正在招募约50名患者进行一项验证性研究。试验结果预计将于明年公布，并可能在2021年获得FDA的批准。

公司还有一种针对亨廷顿舞蹈症的基因疗法，预计今年晚些时候启动临床试验。亨廷顿舞蹈症是一种致命的遗传性疾病，通常在成年期出现。该病的一个著名患者是民谣歌手伍迪·古思里（Woody Guthrie）。

今年以来，uniQure的股价已经翻了一番至59.51美元（截至3月5日收盘），查丹资本的分析师阿姆撒设定的目标股价为70美元。投资银行H.C. Wainwright的分析师杜布吉特·恰托帕德亚（Debjit Chattopadhyay）预计，如果uniQure的B型血友病治疗方案获得批准，该方案将会每年产生超过10亿美元的销售额，每位患者约85万美元。

Regenxbio：最大风险是专利

阿姆撒说：“Regenxbio公司基本上是基于AAV的基因治疗ETF。”他指的是用在替代基因治疗的腺相关病毒。Regenxbio提供了广泛的风险敞口，因为该公司已经将载体授权给了超过20家合作伙伴（包括诺华公司用于SMA的治疗），并将在商业上获得估计接近10%的特许权使用费。如果诺华的治疗方案获批，每年将产生超过10亿美元的销售额，那么这将是有利可图的。

Regenxbio也在研发自己的几种治疗方案，包括一种治疗湿性老年性黄斑变性（AMD）的方案，AMD是一种影响老年人的视网膜病变，也是致盲的重要原因之一。该治疗方案的作用机制是通过产生一种可以缓解病情但不能治愈的蛋白质用来替代现有的治疗药物，如雷珠单抗（Lucentis）和阿柏西普（Eylea）。阿姆撒称人们对于该疗法的期望是很低的。现有治疗该病的药物每年销售额约100亿美元，这是个巨大的商业机会。

Regenxbio面临的一个风险是其载体的一些专利将在本世纪20年代初到期。但是阿姆撒认为这些专利包的持续有效的时间会超过华尔街人士的预期。

Regenxbio的估值为19亿美元。该公司股价今年上涨了25%至56.64美元（截至3月5日收盘），较82美元的高点有所回落。阿姆撒将目标股价定为127.5美元，并给出了“买入”评级。投资银行Evercore ISI的分析师斯基莫（Schimmer ）最近将Regenxbio的评级从“中性“上调至“跑赢大盘“，同时将目标股价维持在79美元，理由是“倾向于认为其会上涨。”

Audentes：100名患者或带近5亿收入

Audentes公司的主要治疗目标是X-连锁肌小管性肌病（简称XLMTM），一种致命的肌肉疾病。此外，Audentes公司还有一种治疗极端克里格勒-纳贾尔症（ultrarare Crigler-Najjar）的方案，这种严重的疾病是由于人体无法通过正常的红细胞分解来产生胆红素导致的。Audentes公司在2018年10月的一项涉及7名XLMTM患者的早期实验中，报告了“神经肌肉和呼吸功能的显著改善”。该公司CEO马修·帕特森（Matthew Patterson）说，试验中的婴儿能够脱离呼吸机，这在该病中实属罕见。

Audentes公司的股价今年上涨了50%至34.93美元（截至3月5日收盘）。投资者面临的挑战是，该公司领先的XLMTM产品的商业潜力小于其他基因治疗产品，因为每年在美国仅有不足100名新生婴儿患有此病。假设治疗需要花费400万美元，那么XLMTM产品能够带来5亿美元的收入。阿姆撒对该公司给出了“买入“评级，目标股价设定为40美元。

MeiraGTx：未来或被强生收购

英国公司MeiraGTx专注于几种罕见的遗传性眼疾的基因疗法，公司与强生（Johnson & Johnson，JNJ）旗下的杨森药厂（Janssen）展开合作，后者拥有这个项目的商业权。MeiraGTx在2018年以每股15美元的价格上市以来，3月5日收盘股价又创下了18.17美元的新高。此前，公司将价值8000万美元的股票配售给了一些著名生物科技行业机构投资者，其中Perceptive Advisors和强生这两家就占到了此次交易的一半之多。目前，MeiraGTx公司估值为约5亿美元。

阿姆撒将MeiraGTx公司的目标股价近日从30美元上调至40美元，同时维持“买入”评级。他在一份客户报告中写到，他认为“未来几年公司被强生收购的可能性增加。”公司持有黄斑性病变基因治疗的专利，该病的原因是癌症放疗阻止了唾液的分泌；同时也持有治疗肌萎缩侧索硬化症（又称：卢伽雷症）的专利。

Voyager Therapeutics：开发治疗帕金森氏症疗法

Voyager Therapeutics公司上周（2月25日至3月1日）股价上涨16%至16.5美元，3月5日收盘报17.76美元。此前，公司刚与艾伯维（AbbVie，ABBV）达成协议，开发治疗帕金森氏症和类似疾病的疗法，利用Voyager 的病毒传输机制向大脑输送治疗性抗体。艾伯维为此支付了15亿美元，这让投资者们感到兴奋不已，因为Voyager 公司的市场价值只有4亿美元——现在已接近5亿美元。

凯利投资的分析师戈登很喜欢Voyager公司，他认为帕金森氏症的基因疗法比一般认为的要好。而且与艾伯维的交易，将为Voyager公司的其他基因治疗项目提供资金。

Solid Biosciences：CEO曾是投行家，因亲子患病创业

Solid Biosciences公司背后有一个引人注目的人文故事。公司CEO伊兰·加诺特（Ilan Ganot）曾经是摩根大通的一名投资银行家。2013年，当他的小儿子被确诊患有杜氏肌营养不良症后，他与人联合创办了这家公司。这种疾病通常会让男孩在十几岁的时候就丧失行走能力坐上轮椅，在20出头的年纪就会面临死亡。

Solid公司的DMD基因疗法获得了一些著名生物科技投资者的支持，但2月初公布的一项临床试验的初步结果令人失望，而且远不如其竞争对手萨雷普塔治疗公司报告的试验结果。试验中有两名男孩的抗肌营养不良蛋白（dystrophin）水平都非常低，这是一种设计并生产出来用于治疗的肌肉蛋白。

投资银行贝尔德（Baird）的分析师布莱恩·斯考尼（Brian Skorney）写到，试验结果“非常弱势”，对于Solid公司的项目来说可能是“致命一击”。Solid公司表示，公司有一种“非常有意义的治疗方案”，并计划在更高剂量的水平上对其潜在效果进行评估。自消息公布后，该公司的股价应声暴跌50%至11.5美元，使得公司估值缩水至3.75亿美元。由于Solid公司的重点项目陷入困境，Solid看起来像是一只即使价位很低也碰不得的股票。3月5日收盘，该公司股票跌至10.87美元。

Sarepta Therapeutics：《巴伦》长期看好

萨雷普塔治疗公司（Sarepta Therapeutics）已经成功转型，成为一家领先的基因治疗公司。公司开发了首个获FDA批准的治疗DMD的药物（商品名Exondys 51），该药物可以帮助13%有特定基因突变的男孩。2018年，这种药物创造了约3亿美元的销售额，萨雷普塔治疗公司也在利用一种不同于基因疗法的技术开发类似药物。Exondys 51需要定期服用，每年的费用可能超50万美元。《巴伦》长期以来都非常看好Exondys 51药品和萨雷普塔治疗公司的前景。

意识到基因疗法可以帮助所有罹患DMD的男孩之后，萨雷普塔治疗公司开始研发一种可以取代现有药物的疗法。这一举措之所以凑效，是因为现在萨雷普塔治疗公司拥有治疗DMD的领先基因疗法，其早期临床试验结果令人印象深刻。自2018年首期基因治疗结果公布以来，该公司股价已上涨了40%至约145美元，公司市值也达到了110亿美元。3月5日收盘，报148.79美元。

野村证券（Nomura Instinet）分析师克里斯·玛莱伊（Chris Marai）表示：“在以基因疗法治疗肌肉类疾病领域，萨雷普塔治疗公司拥有全球最大的独立平台，但这一平台仍未得到充分重视。”好消息接踵而至，在一项涉及肢节型肌营养不良症基因疗法的小型临床中，试验结果的初步数据令人满意。玛莱伊对萨雷普塔治疗公司的评级为“买入“，目标股价定为230美元。

摩根大通证券（JMP Securities）分析师丽莎·贝克（Liisa Bayko）认为杜氏肌营养不良症对于萨雷普塔治疗公司来说是一个巨大的机遇，因为全球估计约有7万名患者，其中超过1万名在美国。这是罕见病中较为普遍的一种，而除了Exondys 51药品外，还没有任何药物可以阻止病情恶化。该分析师对萨雷普塔治疗公司的评级为“跑赢大盘“，目标股价设定为275美元。

“善行带来的机会总是激动人心的。”萨雷普塔治疗公司的CEO道格拉斯·因格莱姆（Douglas Ingram）如是说。

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《巴伦》2019年3月1日报道“Why Big Pharma Is Diving Into Gene Therapy”。《财经》获道琼斯旗下《巴伦》（Barron's）在中国大陆独家授权，原创文章未经许可，不得转载。